急性冠脉综合征（ACS）发生后首3个月内，复发风险最高，早期快速降脂、稳定斑块是ACS管理核心。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂因其独特的降脂治疗机制，颇受临床青睐。目前我国上市的PCSK9抑制剂主要有两种类型：PCSK9单克隆抗体和PCSK9小干扰RNA（siRNA）。二者虽均通过抑制PCSK9来降低循环中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，但在降脂速度、强度及血脂变异性方面有所不同，了解PCSK9单克隆抗体和siRNA在ACS早期血脂管理中的差异具有重要临床意义。为此，我们特邀哈尔滨医科大学附属第一医院公永太教授进行专访，积极探讨当前ACS血脂管理的挑战，同时阐述了PCSK9单克隆抗体和siRNA在ACS患者血脂管理中的差异及临床意义，并进一步分析这些差异产生的可能机制。本次专访为临床医生在积极管理ACS患者血脂水平、改善患者结局方面提供了宝贵的见解，并有助于更好地理解和应用PCSK9抑制剂优化血脂管理策略。
公永太教授：ACS患者属于极高危人群，冠脉事件再发率和死亡率高，1年内总冠脉事件发生率为12.5%，2年内死亡率为5.2%。积极降脂治疗是降低ACS患者不良心血管事件风险的关键策略之一。
目前指南，如2023年ESC公布的ACS管理指南，对ACS患者血脂控制提出了更严格的目标值，将LDL-C降低至<1.4 mmol/L（55 mg/dL）且较基线降低幅度≥50%，并推荐先使用中强度他汀的分步骤治疗策略来管理ACS患者血脂水平。但是在真实临床实践中，单一高强度他汀治疗，或他汀联合依折麦布治疗，在达成指南推荐的LDL-C目标时却面临严重挑战。ACC 2024上公布的一项研究发现，急性ST段抬高型心肌梗死患者出院时，83.4%接受了高强度他汀单药治疗，5.1%接受高剂量他汀+依折麦布治疗，出院时LDL-C中位水平为2.59 mmol/L（101 mg/dL）。
近年来，随着循证证据不断积累，新干预策略和手段的应用为进一步降低ACS患者血脂水平和再发心血管事件的发生提供了可能。对于ACS患者采取更积极的管理策略，“早且强”、“低一点，好一点”等血脂管理策略，能显著提高ACS患者LDL-C达标率，并显著降低心血管事件风险。
ESC 2024年公布的AT-TARGET-IT真实世界证据提示，ACS住院患者接受PCSK9抑制剂治疗，基线到首次血脂检测37天内，68.3%患者LDL-C<55 mg/dL，且残余心血管风险显著降低。
而同时在ESC 2024上公布的瑞典全国性长期注册研究显示，心肌梗死患者早期持久实现致动脉粥样硬化性脂质成分目标值与最低的主要心血管不良事件风险相关。心肌梗死患者致动脉粥样硬化性脂质水平降得越低、降幅越大，心血管残余风险越小。
在ACC 2024上的一项系统评价和荟萃分析发现，ACS患者早期接受PCSK9抑制剂治疗，相对于标准治疗组，8周和12个月时LDL-C均可见大幅度降低。相对于中剂量他汀单药治疗，或者他汀联合依折麦布治疗，ACS患者院内起始联合PCSK9抑制剂，1个月时实现LDL-C<1.4 mmol/L患者比例显著提高（P组间<0.001）。
公永太教授：依洛尤单抗和PCSK9 siRNA虽均为PCSK9抑制剂，但二者在降低LDL-C与PCSK9速度方面存在明显差异。
依洛尤单抗属于单克隆抗体类药物。通常，单克隆抗体类药物起效快。因为单抗皮下注射后，能在血液中立即发挥中和游离蛋白的作用。依洛尤单抗给药后4小时实现对PCSK9最大抑制。EVACS研究梗死后1天内联合依洛尤单抗，24小时内能完全抑制循环中的PCSK9，7天内即实现对LDL-C水平的最佳控制。
而通常，siRNA类药物相对给药时间可见延迟起效。因为PCSK9 siRNA注射到皮下，首先进入血液，然后进入到肝细胞，最终在肝细胞中寻找并结合PCSK9 mRNA，也就是说PCSK9 siRNA需要通过多个环节才能进入靶点，从而影响了其降脂效率。PCSK9 siRNA一针方案分别在第30天和第60天实现对PCSK9的最大抑制以及对LDL-C最佳控制。