第74届美国心脏病学会科学年会（ACC2025）于2025年3月29日至31日在美国芝加哥隆重举行，会议上来自英国伦敦帝国理工学院Kausik Ray博士公布了多中心PROLONG-ANG 3试验研究结果，为ANGPTL3靶向的小干扰RNA疗法在混合性血脂异常中的开发提供关键证据，该研究探讨了其对心血管风险和肝脏代谢的双重影响，并对后续III期临床试验的设计提供了支持。
混合型血脂异常是一种同时伴有高甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的疾病，是动脉粥样硬化性心血管疾病的重大危险因素。当前治疗主要依赖他汀类药物降低LDL-C，并辅以贝特类药物、烟酸或omega-3脂肪酸降低TG。然而，这些辅助药物在疗效和副作用方面存在局限性，例如贝特类药物可能引起肌肉疼痛和胆结石，烟酸可能导致面部潮红和肝毒性，omega-3脂肪酸对心血管结局的益处尚有争议。因此，开发新型疗法以同时有效降低LDL-C和TG成为研究热点。
ANGPTL3是一种主要在肝脏表达的蛋白，可调控脂质代谢，通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶活动影响血浆TG和胆固醇水平。遗传学研究显示，ANGPTL3 功能缺失变异与血浆脂质水平显著降低相关，因此成为潜在的治疗靶点。近年来，针对 ANGPTL3 的药物开发包括单克隆抗体（如evinacumab，已于 2021 年获 FDA 批准用于治疗家族性高胆固醇血症）和 RNA 干扰疗法，如本研究中的 solbinsiran。
PROLONG-ANG3研究首次验证了GalNAc偶联siRNA对ANGPTL3的抑制作用在混合型血脂异常患者中的疗效。siRNA通过靶向肝细胞ANGPTL3 mRNA，长效抑制其表达，显著降低载脂蛋白B（apoB）、TG、LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）等多种致动脉粥样硬化脂蛋白水平，且每3月一次的给药频率优于传统药物或抗体疗法，极大提高了患者依从性。并且与ASO类药物vupanorsen不同，solbinsiran未观察到肝酶升高或肝脏脂肪分数增加的副作用，反而在基线高脂肪分数的亚组中降低了肝脂肪沉积。这一结果提示基于siRNA的ANGPTL3抑制可能通过改善肝脂代谢发挥双重获益，进一步区分了不同RNA疗法的作用机制与安全性特征。需要注意的是，本研究为II期试验，研究仅纳入205例患者，且随访周期为270天，不足以评估长期疗效与安全性。此外，主要终点为apoB变化，属于替代性标志物，未直接评估临床结局如心血管疾病或卒中的发生，这可能影响其临床意义。未来需扩大样本量、延长随访时间，并纳入更多种族及高风险人群，主要终点也可涵盖心血管事件发生率及影像学证实的动脉粥样硬化进展等。
PROLONG-ANG3研究为靶向ANGPTL3的siRNA疗法提供了重要循证依据，其降低致动脉粥样硬化脂蛋白与改善肝脏脂肪的双重作用具有重要临床价值。然而，目前数据尚不足以支持临床广泛应用，需进一步验证其对心血管结局的实质性改善及长期安全性。未来，若III期试验证实其获益-风险优势，solbinsiran有望成为混合型血脂异常、尤其是合并脂肪肝患者的新选择，并可能重新定义血脂管理的治疗策略。
研究背景
混合型血脂异常是一种以LDL-C和TG同时升高为特征的血脂代谢紊乱疾病，在与胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病等病症中很常见，常伴随non-HDL-C及apoB水平升高。这类患者的心血管疾病风险显著高于单一血脂异常患者，即使通过他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇，仍存在残余风险。