董劭壮 天津医科大学总医院

01 DAPA ACT HF-TIMI 68研究：达格列净用于急性心力衰竭住院患者

心力衰竭（HF）是全球最常见的心血管疾病住院原因，且近十年来住院率持续上升，其院内及出院后早期的心血管死亡和其他不良结局风险较高，凸显了在该治疗阶段有效干预策略实施的必要性，从而改善短期和长期结局。钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT2i）适用于HF治疗，无论左心室射血分数如何。然而，关于在急性心力衰竭（AHF）患者住院期间启动SGLT2i的疗效性和安全性，目前的循证证据尚且有限。且AHF住院患者可能由于血流动力学和心律不稳定、肾功能波动以及同时增加或加强其他AHF治疗，而更容易受到治疗相关并发症的影响。为此，DAPA ACT HF-TIMI 68试验旨在验证AHF住院患者院内起始应用达格列净的短期疗效性与安全性。

既往SGLT2i在HF治疗中的获益多来自门诊患者数据（如DAPA-HF试验），而住院患者因血流动力学不稳定、合并用药复杂等特点，治疗策略存在显著差异。本研究明确了达格列净在住院患者中应用的安全性——尽管症状性低血压（3.6% vs. 2.2%）和肾功能恶化（5.9% vs. 4.7%）发生率略高于安慰剂组，但未出现严重低血糖或酮症酸中毒，为临床规避风险提供了具体依据。同时，预设荟萃分析纳入EMPULSE、SOLOIST-WHF等研究后显示，SGLT2i可使心血管死亡或心衰恶化的复合终点发生风险降低29%，全因死亡风险降低43%，为该类药物在住院患者中应用提供了有力支撑。

本研究也存在以下局限性：（1）主要终点（2个月内心血管死亡或心衰恶化）未达到统计学显著性（P=0.20），可能与随访时间过短有关——AHF患者出院后1-3个月为事件高发期，而药物的心脏保护作用可能需更长时间显现；（2）研究人群中44.7%为新发AHF患者，该群体基线风险相对较低，可能削弱了治疗获益；（3）荟萃分析纳入的SOLOIST-WHF亚组数据为事后分析，EMPULSE试验样本量仅530例，可能存在发表偏倚与异质性风险。

综上，DAPA ACT HF-TIMI 68试验的独立结果，未能为AHF患者院内早期启动达格列净提供直接、确凿的支持，但早期启动SGLT2i在全因死亡率方面呈现的有力的信号，提示了其潜在价值。然而，临床实践中，需结合患者个体特征权衡利弊。未来的研究可能需要更长的随访期和更优化的设计，以最终确定SGLT2i在这一高危人群中的明确角色和最佳启动时机。


02 VICTOR研究：维立西呱在慢性心力衰竭患者中的全球研究

慢性心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）具有较高的发病率和死亡率，即使接受指南指导的药物治疗，患者仍面临较高的不良结局风险。维立西呱是一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可恢复受损的一氧化氮信号通路。基于VICTORIA试验的结果，该药已获批用于治疗恶化型HFrEF。然而，维立西呱对病情稳定的HFrEF患者的疗效尚不清楚。VICTOR试验旨在填补这一空白，该试验是一项在36个国家482个研究中心开展的双盲、安慰剂对照、随机、III期、事件驱动型试验，其目标随访时间长达25月。结果显示，在近期无心衰恶化事件的HFrEF患者中，维立西呱未能显著降低心血管死亡或心力衰竭住院的复合主要终点风险，但显著减少了16%的全因死亡及17%的心血管死亡，这一“主要终点阴性、关键次要终点阳性”的结果颇具临床启示意义：次要终点所呈现的潜在死亡获益，提示维立西呱对心肌重构和电生理稳定性的改善可能独立于传统治疗。但需注意的是，试验中维立西呱组患者症状性低血压的发生率高于安慰剂组（11.3% vs. 9.2%），这与药物血管扩张作用相关，提示临床应用时需兼顾血压管理。

此外，该研究的局限性亦不容忽视：（1）主要终点未达统计学显著性可能与人群风险偏低有关——47.5%的患者无既往心衰住院史，NYHAⅡ级占比79%，而PARADIGM-HF研究中近期住院患者比例更高，较低的事件发生率可能削弱了复合终点的检测效能；（2）心衰住院风险未降低的原因尚不明确，可能是因为在规范治疗下，患者的容量负荷已得到充分控制，也可能是因为维立西呱在预防急性失代偿方面的作用有限；（3）亚组分析显示年龄<65岁患者获益更显著（HR=0.76），而≥65岁患者无明显获益，这一差异的生物学基础需进一步探索。

综上，VICTOR试验是一项重要的阴性结果研究：维立西呱虽未能降低心衰住院风险，却可能为稳定期HFrEF患者提供死亡获益。然而，这一潜在获益的应用前提是进行严格的个体化评估（如考虑年龄、血压等因素），从而凸显了心衰治疗向更精准化发展的必要性。未来需进一步开展针对高风险稳定期患者的研究并验证维立西呱长期使用的安全性，明确其在“四联疗法”基础上的临床定位。


03 VICTOR与VIDCTORIA研究：维立西呱在射血分数降低型心力衰竭患者中的全球研究

心力衰竭是全球范围内常见的心血管疾病，其发病和死亡率居高不下。维立西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可改善心脏和血管功能。其III期试验VICTORIA研究证实，维立西呱降低了左心室射血分数降低（HFrEF）且近期心衰恶化患者的心血管死亡或心衰住院风险，而VICTOR研究则聚焦于无近期心衰恶化的HFrEF患者。本研究是对VICTORIA与VICTOR试验的一项合并分析。该分析首次证实，维立西呱能够降低覆盖全风险谱的HFrEF患者的心血管死亡与心衰住院风险，从而为该药的临床定位提供了关键证据。

该分析突破了单项试验的人群局限，整合了11155例个体水平患者数据，明确维立西呱对近期恶化（VICTORIA队列）与稳定期（VICTOR队列）HFrEF患者均有效，且在NT-proBNP≤6000 pg/mL人群中获益更显著，这与既往在VICTORIA亚组分析中发现的“NT-proBNP水平与疗效负相关”结论一致。同时，研究还证实了维立西呱与现有四联疗法（β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂[Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i]）存在协同作用，与2022年AHA/ACC/HFSA指南中“个体化叠加治疗”的推荐理念相呼应。

值得注意的是，本研究的局限性不容忽视：（1）两项试验的时代背景差异可能引入偏倚：VICTORIA试验（2016-2019年）中SGLT2i使用率仅4.2%，而VICTOR试验（2021-2023年）达59.1%，尽管统计分析显示无试验间异质性，但背景治疗的代际差异可能低估或高估药物真实疗效。（2）NT-proBNP≥6000 pg/mL的重症患者获益不明确，此类患者约占HFrEF人群的11.3%，却被排除在主要获益结论之外，与临床中重症患者的治疗需求形成矛盾。（3）安全性数据显示，维立西呱组低血压（11.8% vs. 9.8%）与贫血（8.5% vs. 6.7%）发生率更高，虽未显著增加停药风险，但对老年、肾功能不全等人群的耐受性仍需真实世界数据验证。在临床获益方面，该研究虽支持将维立西呱作为一种补充治疗，但“需治疗人数（NNT）”也提示需权衡其成本-效益比：在NT-proBNP≤6000 pg/mL人群中，预防1例复合终点需治疗29人/年，远高于SGLT2i（如达格列净NNT=21）。

综上，本研究为维立西呱的疗效提供了更坚实的数据支撑，并确认了该药物在现有HFrEF治疗中的潜在作用，但该结论必须在当代心力衰竭治疗指南的背景下进行解读。维立西呱并非取代现有指南指导的药物治疗的革命性疗法，而是作为对标准四联疗法反应不佳或无法耐受的特定高危患者群体的一种补充选择。未来研究应聚焦于维立西呱与SGLT2i等新一代药物的头对头直接比较，及对其在真实世界中成本效益和患者获益的深入评估，从而更清晰地定义其在不断演进的心衰治疗版图中的精准位置。


04 ODYSSEY-HCM研究：Mavacamten在非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者中的应用

肥厚性心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心血管疾病，其临床表型和病理生理机制多样。Mavacamten作为首个经美国食品药品监督管理局批准的心肌肌球蛋白抑制剂，它在有症状梗阻性HCM (Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy, oHCM）患者中展现了革命性的疗效，显著改善了左心室流出道梗阻、患者症状和运动耐量。而非梗阻性肥厚性心肌病（Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy, nHCM）这一群体的治疗主要依赖于传统的β-受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。ODYSSEY-HCM试验是一项具有里程碑意义的国际多中心、双盲、随机、III期临床安慰剂对照试验，旨在验证Mavacamten在580例nHCM患者中的疗效性和安全性。本研究的双重主要终点是随访第48周时堪萨斯城心肌病问卷（共23项）-临床汇总评分（KCCQ-CSS）和峰值摄氧量（pVO2）。结果显示，与安慰剂组相比，Mavacamten组患者在KCCQ-CSS和pVO2上均未获得统计学意义上的显著改善。这与既往在oHCM患者中进行的EXPLORER-HCM和VALOR-HCM试验形成了对比——Mavacamten显著改善了患者的运动能力、症状和生活质量，且疗效持久。

该研究的阴性结果不仅挑战了Mavacamten的适应症扩展，也为我们提供了关键启示：（1）研究终点的设定存在潜在局限性：尽管pVO2和KCCQ-CSS是公认的重要终点，但其可能不足以捕捉nHCM复杂的病理生理全貌，nHCM的病理生理机制可能与oHCM不同，其症状并非完全由肌球蛋白活性增强驱动，不能简单地用抑制心肌收缩力的药物来治疗。（2）48周的随访期可能相对较短，不足以观察到药物对心脏结构重塑的长期影响，而这可能是nHCM患者更重要的治疗目标。尽管该研究发现Mavacamten能改善心脏生物标志物，但这并未转化为有临床意义的患者获益，反映了生物标志物与临床终点之间的脱节。此外，在安全性考量方面，Mavacamten组患者发生左心室射血分数降低的比例显著高于安慰剂组。虽然这些LVEF降低大多数是可逆的，但这一现象在临床实践中仍具有重要的警示意义。因此，有必要对患者进行严格的超声心动图监测，以预防潜在的心力衰竭风险。

总而言之，ODYSSEY-HCM试验的失败并非毫无价值，相反，它提供了重要的临床启示并为未来的研究指明了方向，即单纯抑制心肌收缩力可能不足以解决nHCM患者的症状负担。未来研究应探索新的治疗靶点，例如针对舒张功能障碍或纤维化的药物，以期为这类患者提供更有效的治疗方案。


05 MAPLE-HCM研究：Aficamten vs. 美托洛尔治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）

梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）是一种遗传性心脏病，以左心室肥厚和左室流出道梗阻为特征。近年来，心肌肌球蛋白抑制剂（CMIs）的出现为oHCM的治疗提供了新选择，Aficamten是新一代CMIs，通过减少肌节内活性肌动蛋白-肌球蛋白横桥的数量来降低心肌收缩力。MAPLE-HCM试验是一项国际性、多中心、双盲、双模拟的III期临床试验。作为首个头对头比较Aficamten与美托洛尔单药治疗oHCM的研究，MAPLE-HCM为oHCM一线治疗决策提供了证据，但其结论的临床转化仍需辩证看待。

美托洛尔等β-受体阻滞剂一直以来都是oHCM的一线治疗药物，MAPLE-HCM通过双盲双模拟设计，打破了β-受体阻滞剂的传统治疗惯性，并证实Aficamten在峰值摄氧量（pVO₂）、NYHA分级改善及左心室流出道压力阶差降低等关键指标上显著优于美托洛尔，且安全性相当。此外，亚组分析结果显示，Aficamten的疗效在新诊断、长期患病及携带肌节致病变异的患者中均一致，提示其广泛人群的适用性，这为Aficamten单药治疗提供了有力佐证。值得注意的是，该研究的局限性可能影响结果的外推：（1）175例的样本量虽满足统计学要求，但相较于oHCM临床表型的异质性，仍显不足，且纳入患者的基线左心室流出道梗阻程度偏轻，可能无法代表临床中需积极干预的重度梗阻患者；（2）24周的短期观察无法评估Aficamten对oHCM长期终点（如心力衰竭住院、猝死）的影响，而NT-proBNP等替代指标的改善与硬终点的关联性仍需验证；（3）美托洛尔组（12%）患者因副作用停药的发生率高于Aficamten组（1%），可能导致组间疗效对比存在偏倚，且试验中β-受体阻滞剂仅选择美托洛尔，无法排除其他类型β受体阻滞剂具有不同的疗效与安全性的可能性。

总体而言，该研究提示Aficamten有望成为oHCM一线治疗的新选择，尤其适用于β-受体阻滞剂不耐受或疗效不佳的患者。但需注意，Aficamten治疗后左心室射血分数轻度下降及洗脱期疗效消失的特点，提示需长期维持治疗并监测心功能。未来研究应扩大样本量、延长随访时间，并纳入更多类型的β-受体阻滞剂作为对照，进一步探索Aficamten的长期疗效、对心脏结构逆转的影响以及与现有其他治疗方案（如其他CMIs或室间隔减容治疗）的头对头比较。