依洛尤单抗快速、强效、持续降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，显著改善临床不良心血管事件的获益已得到众多临床研究和真实世界研究证实[1]。研究揭示，除调节血脂作用外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂还具有潜在抗炎、抗血小板功能和改善内皮功能等降脂外多效作用。2023年4月曹明英教授发表了一篇研究，结果提示急性冠脉综合征（ACS）患者入院24小时启动依洛尤单抗治疗，可显著降低PCSK9水平，抑制血小板活性，并改善患者预后。我们特邀天津市人民医院曹明英教授概述该研究重要信息，天津市人民医院姚朱华教授对该研究点评。姚朱华教授指出该研究为ACS患者院内尽快启动依洛尤单抗治疗提供了具有价值的指导策略，同时也为其更广泛的临床应用与未来的研究建立了有效的理论和实践依据。
研究发现PCSK9在ACS患者循环中表达增高，与稳定性冠状动脉疾病相比，心肌梗死患者PCSK9血浆水平显著增高[3]。动物研究发现，急性心肌梗死后，血中PCSK9水平随时间增加[4]。PCSK9对LDL-C代谢影响已被充分认识，而近些年来PCSK9与动脉粥样硬化进展过程中血小板活化的相关性也引起人们积极关注。欧洲一项研究发现，血清PCSK9水平升高与单一激动剂腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集有关[5]。进一步分析发现，PCSK9通过多种机制在血小板活化和血栓形成中发挥关键作用。首先，PCSK9可能通过影响血小板表面受体或内部信号传导途径来调节血小板活性，从而促进血栓形成。葛均波教授等学者研究表明，PCSK9通过与血小板CD36受体结合，增强血小板激活和血栓形成，这一发现为PCSK9与血小板激活之间直接联系提供了有力证据[6]。其次，PCSK9在血栓形成中的作用与其对低密度脂蛋白受体（LDLR）调控亦有关联。PCSK9通过促进LDLR降解，降低LDL-C清除，增加血浆中LDL胆固醇水平，从而间接促进血栓形成。PCSK9在血小板活化和血栓形成中的作用是多方面的，涉及直接和间接的生物学途径，而未来期待更多的研究进一步深入探讨PCSK9与血小板相互作用的精确分子机制。
PCSK9受到抑制后可以减少血小板活化。Peczek等人研究[7]发现，PCSK9抑制剂能减少家族性高胆固醇血症患者血小板活化，并降低血浆中血小板活化因子C16水平。这一因子直接促进血小板聚集，并介导中性粒细胞迁移，同时还能在人巨噬细胞中促进活性氧和IL-6的产生。在另一项研究中[8]，高胆固醇血症患者在接受12个月PCSK9抑制剂治疗后，血小板聚集减少，对阿司匹林的敏感性提高。这些变化与血小板膜上CD62P表达减少，以及血浆中可溶性CD40配体、血小板因子4（PF4）和P选择素水平降低有关。本研究发现急性心肌梗死患者入院24h内接受PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗，可显著降低PCSK9水平，同时显著抑制血小板活性。无独有偶，Ziogos等在其研究中已发现对于接受双重抗血小板治疗的ACS患者，依洛尤单抗治疗可显著降低血小板活性[9]。
综上所述，依洛尤单抗作为一种单克隆抗体PCSK9抑制剂，在ACS患者中尽早启动，不仅能快速、强效地降低LDL-C水平，还具有超越降脂作用，显著抑制血小板活性，并且在降低心血管不良事件方面表现出良好的效果。该结果显著凸显尽早启动依洛尤单抗在改善急性心肌梗死患者预后方面的重要作用，并为ACS院内管理提供了宝贵的策略和方向。
ACS发生后常面临较高的再发心血管事件风险，早期阶段尤甚。鉴于“越低越好”降脂理念的明确益处，并结合早期强化降脂的试验证据，对ACS患者采取“早期和强效”降脂策略至关重要。EVACS研究与EVOPACS研究已证实依洛尤单抗强化降脂治疗能显著增高ACS血脂达标率。此外，在降脂外，依洛尤单抗的多效性亦引起了人们重视。来自天津市人民医院曹明英教授开展了一项临床研究[2]，旨在观察急性心肌梗死患者中，单克隆抗体PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗对血小板活化以及患者预后的影响。